Terapia tópica ungueal, vehículos y tratamientos

Vehículos idóneos y formulaciones de interés

Anatomía y estructura interna de la lámina ungueal

La lámina ungueal es una estructura producida por el epitelio germinativo de la matriz de la uña. Consta de tres niveles ( dorsal, intermedia y ventral ) con un total de 25 capas altamente queratinizadas. La lámina surge del pliegue proximal y se extiende en dirección distal adheriéndose al lecho de la uña. Al nivel de la yema se desligará de los tejidos subyacentes formando el hiponiquio. En la parte proximal y distal quedarán los pliegues. Va a ser la matriz quien produzca la lámina y está compuesta por un epitelio que se queratiniza sin formar capa granular.

Es remarcable que hasta el 80% de la queratina que constituye la lámina intermedia y ventral es queratina de alta densidad.  Esta tiene un gran contenido de aminoácidos azufrados con alto número de enlaces S-S que son los que transmiten al sistema la alta resistencia e impermebilidad, típicos del tejido ungueal; y que son la principal dificultad a obviar en la penetración de fármacos a través de la misma.

Además de esta estructura química su naturaleza físicoquímica viene determinada por un contenido de agua del 7 al 12% que puede duplicarse con alta humedad ambiental. Sin embargo la presencia de lípidos es escasa , sólo entre 0,2 y 1%. Todo ello nos lleva a considerar que la lámina ungueal puede es un gel hidrófilo de queratina de alta densidad. Por tanto la estructura de la lámina ungueal es bien diferente de la barrera córnea.  En esta sí que la estructura de bicapa lipídica se asemeja a una emulsión y por ello las emulsiones en piel pueden ser favorecedoras de la absorción de fármacos. Pero el “ terreno físico-químico” de la lámina es distinto y las necesidades y vehículos idóneos para conseguir la absorción de fármacos van a ser diferentes.

Terapia tópica ungueal y condiciones de eficacia

Las ventajas de una terapia tópica ungueal son claras:

• por un parte permitiría evitar efectos secundarios e interacciones propias del tratamiento sistémico.
• permite una mayor adherencia al tratamiento
• en muchos casos un abaratamiento de los costes de dicho tratamiento.

Las dificultades que tiene que superar esta terapia tópica son:

• Que estamos ante una estructura anatómica con una naturaleza físicoquímica diferente a la piel y que requiere otros criterios y vehículos.
• Que la terapia ungueal para ser efectiva ha de conseguir niveles eficaces y permanentes de los fármacos en lámina profunda y lecho ungueal en donde se producen la mayoría de eventos infecciosos e inflamatorios que se tratan en las patologías ungueales
• Para ello será necesario que la concentración de fármaco depositada en la superficie de la lámina sea alta y que se creen unas condiciones, ya sea por oclusividad o por incrementar la hidrofilia de la lámina , que permita un gradiente de concentración y un tránsito del fármaco hacia las zonas diana del tratamiento. Estas condiciones deberán mantenerse durante el tiempo que se alargue la terapia. En este sentido además de usar o diseñar vehículos necesarios en esta función también la naturaleza físico-químico del fármaco tendrá una importancia decisiva.

Permeabilidad de fármacos en la lámina ungueal

Esta naturaleza físico-química de los fármacos, importante para facilitar su tránsito o no a través de la lámina, viene condicionada por varios factores:

1. Peso molecular. Las moléculas de gran tamaño penetran con mayor dificultad. Hay una relación proporcional entre ambos factores. Sucede pues como en la piel. El tamaño molecular es un obstáculo.
2. Fijación a queratina de alta densidad. La lámina es una estructura muy queratinizada y los fármacos discurren entre estas estructuras. Si se fijan con facilidad a la queratina no progresarán hacia las zonas diana del tratamiento. Por tanto una baja fijación es importante.
3. Polaridad de la molécula. Entendemos por polaridad la mayor o menor afinidad de la molécula por agua o aceite ( hidrolfilia o lipofilia). Se comprueba como la lipofilia no favorece la absorción ungueal. Es una clara diferencia con la piel. En estracto córneo una lipofilia relativa es favorecedora de la absorción. En la lámina ungueal es la hidrofilia la favorecedora.
4. Carga iónica de las moléculas. La ionización es un factor que no favorece su penetración. Las no ionizadas se absorben con mayor facilidad. Tiene su importancia en el diseño de los vehículos ya que el pH condiciona este factor.

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Métodos para incrementar la absorción de fármacos

Existen diferentes métodos físicos descritos para incrementar la absorción de fármacos. Entre ellos la abrasión de la lámina, láser pulsado, microporación, ultrasonidos y la iontoforesis. En su mayoría son ensayos experimentales con poca aplicación clínica. Únicamente la iontoforesis ha alcanzado buenos resultados.

Entre los métodos químicos sí podemos mencionar varios que tendrán cierta repercusión en las formulaciones propuestas

Agentes que rompen puentes disulfuro. Son agentes que contribuyen a la ruptura de los puentes y de esta manera dismunuyen la impermeabilidad de la queratina. Entre ellos agentes azufrados como el ácido tioglicólico, n-acetilcisteina, tiourea y otros. Transmiten a las preparaciones un fuerte olor que les hace difícilmente aplicables. Sí hay que mencionar el bisulfito sódico al 0,5-1% que incorporado en emulsiones previas al tratamiento o junto al mismo fármaco puede realizar esta función.

Queratolíticos. Urea y Acido salicílico no producen la rotura de los enlaces azufrados pero sí producen un reblandecimiento de la queratina produciendo su permeación y permitiendo un acceso más fácil e los fármacos. La urea sóla no es eficaz por elevar el ph e impedir la absorción de fármacos. Por ello se utiliza asociada normalmente a Ac. Salicílico y peróxido de hidrógeno. En formulaciones posteriores se verá como esta asociación es adecuada para incrementar absorción de corticoides, retinoides, derivados de calcineurina y otros.

Hidratación . El incremento de la humedad ambiental permite que el contenido acuoso de la lámina pueda llegar hasta el 20-25% facilitando por hidrofilia la penetración de fármacos. ES un buen recurso para mejorar la eficacia, en especial en patologías secas como psoriasis y líquen.

Vehículos idóneos para tratamiento ungueal

A la vista de lo expuesto en los apartados anteriores y de los recursos actualmente disponibles podemos considerar cuatro vehículos adecuados para terapia ungueal

1. Lacas ungueales
2. Hidrogeles de alta densidad
3. Emulsiones con alta proporción grasa
4. “Soluciones” con contenido lipídico.

Se exponen a continuación las características de cada uno de estos vehículos y formulaciones actualmente aplicables:

1. Lacas ungueales

 Las lacas base convencionales que utilizamos también en formulación son soluciones transparentes que contienen un polímero acrílico convenientemente solubilizado en disolventes potentes y acompañado de otros solventes volátiles. Al aplicar e lproducto sobre la lámina ungueal los   solventes volátiles se evaporan y permiten un reparto homogéneo y el depósito del polimero por toda la lámina.

Las lacas cumplen con claridad las condiciones descritas anteriormente:

• Por una parte y debido a los solventes potentes que contiene permite solubilizar una alta concentración de principio activo.
• Por otra, la aplicación sucesiva de capas, en especial en el inicio del tratamiento, crea unas condiciones de oclusión que va a permitir un gradiente de concentración del principio activo que paulatinamente puede alcanzar niveles significativos y eficaces en lámina profunda y lecho ungueal.

Hay una amplia experiencia en el uso de lacas en las dos últimas décadas en el tratamiento tópico de las onicomicosis. Los producto registrados con amorolfina y ciclopirox obedecen a los criterios descritos.

Debido a la escasez de presentaciones industriales en otras patologías el uso de lacas e formulación se inició con la laca de clobetasol de 8% para el tratamiento de la psoriasis ungueal  Al trabajo inicial de Baran y Tosti( ) que puso en evidencia la mejoría de la sintomatología de la psoriasis, en especial cuando la terapia se prolongaba más allá de los seis meses, siguieron otros que permitieron objetivar mejor los resultados( ). Así el tratamiento con la laca de clobetasol mejora el dolor , las manchas en aceite ( salmon patch), el piqueteado ( pitting) . No mejora en cambio la hiperqueratosis subungueal y es aquí  donde la terapia con clobetasol demanda asociarse con derivados de la vitamina D.  Además la laca por su carácter hidrófobo y que evita la oxidación de los productos en ella contenidos es un producto estable y que facilita un uso continuado.

Aunque el tratamiento con laca de clobetasol está hoy en día muy extendido el uso de las lacas como vehículo está hoy infrautilizado, a la vista de los recursos que permiten:

1. Puede preparase lacas con tazaroteno al 0,1-0,3%, estables durante cuatro meses. Tazaroteno ha demostrado eficacia en tratamientos ungueales de la psoriasis ( ). El tazaroteno puede asociarse también con clobetasol.
2. En estudios iniciales también se ensaya calcipotriol en lacas y soluciones ungueales. Calcipotriol puede formularse en lacas estables durante cuatro meses. Igualmente puede ser asociado con clobetasol.
3. Finalmente las lacas pueden permitir otras formulaciones antifúngicas como con clotrimazol.

Se exponen estas formulaciones a continuación:

Clobetasol propionato   8 %

Laca de uñas   csp 20 ml

Tazaroteno   (0,1 – 0,3 %)

Laca de uñas   csp 10 ml

Calcipotriol   0,005 %

Laca de uñas   csp 10 ml

Clobetasol propionato   8 %

Ácido salicílico   5 %

Laca de uñas   csp 20 ml

Tazaroteno   (0,1 – 0,3 %)

Clobetasol propionato   8 %

Laca de uñas   csp 10 ml

Calcipotriol   0,005 %

Clobetasol propionato   8 %

Laca de uñas   csp 10 ml

2. Hidrogeles de alta densidad

Son sistemas formados a partir de geles de alto peso molecular que al ser aplicados sobre la lámina ungueal se adhieren a la queratina y refuerzan el componente hidrofílico de la misma al tiempo que producen cierta oclusión, En la práctica son utilizados tanto para incrementar esta hidrofilia y permeabilidad de la lámina como para ejercer un efecto reparador sobre la misma.

En el mercado existen actualmente presentaciones con hidroxipropil chitosán que es el gelificante de alta densidad que al ser asociado con otros antinflamatorios y extractos vegetales hace esta función hidratante y reparadora. También hay registros de lacas antifúngicas con el mismo gelificante.

Este tipo de vehículos no está disponible para formulación. Por una parte la elaboración de geles de alta densidad tiene una mayor dificultad y por otra la incorporación de  muchos principios activos ( corticoides, derivados vit D, tazaroteno) que son solubles en acohol y aceites pero no en medio acuoso puede generar precipitaciones de producto que hagan poco viables las formulaciones.

3. Emulsiones con contenido graso

Siguiendo la escala de los vehículos dermatológicos de hidrofilia a lipofilia las soluciones, geles y emulsiones con poco contenido graso solamente son capaces de producir un depósito superficial del fármaco pero no de reunir las condiciones antes descritas para tener una absorción significativa de principio activo. La experiencia clínica demuestra, sin embargo, que las emulsiones con un cierto contenido graso sí pueden tener un determinado nivel de eficacia. A tal efecto pueden considerarse las emusiones O/W de alto contenido graso ( crema base lannette, ungüento hidrófilo)  las emulsiones W/O con un contenido graso de la menos un 50% y las bases de absorción.

En la experiencia de los últimos años cabe mencionar el empleo de tacalcitol tópico en vehículo graso junto con la laca de clobetasol ya que ofrece un resultado más completo en el control de la sintomatología. También el uso de tazaroteno tópico en vehículo graso ha dado resultados. Estas emulsiones pueden formularse con el fármaco solo o bien asociarse con la asociación de queratolíticos , antes mencionada, para incrementar su eficacia. Se muestran algunas formulaciones a continuación:

Tazaroteno   0,1 %

Ungüento hidrófilo   csp 30 ml

Urea   20 %

Ácido salicílico   5 %

Tazaroteno   0,1 %

Emulsión W/O   csp 50 g

Tazaroteno   0,1 %

Calcipotriol   0,005 %

Emulsión W/O   csp 60 g

Urea   20 %

Ácido salicílico   5 %

Tacrolimus   0,2 %

Emulsión W/O   csp 50 g

4. Soluciones con contenido lipídico

Estos nuevos vehículos ungueales tienen un contenido lipídico importante que sustituye total o parcialmente a los disolventes de las lacas convencionales. Forman parte de un sistema hidroalcohólico y los líidos permiten la solubilización del principio activo en cuestión. Tienen la ventaja de de produje menos sequedad que las lacas convencionales y de poder aplicarse en márgenes y bajo la lámina.

A este tipo de vehículos todavía no presentes en nuestro país corresponden algunos de los antimicóticos ya registrados en EE.UU y de próximo registro en Europa:

1. Es el caso de efinaconazole en solución lipídica al 10% y que muestra resultados superiores a ciclopirox tópico y no lejanos al itraconazol oral. Esta solución de efinaconazole está excipientada con ésteres lipídicos , ciclometicona pentámera y alcohol.
2. También es el caso de tavaborole , antifúngico del grupo de los oxaboroles con mecanismo de acción diferente a los imidazólicos, por actuar sobre un sistema enzimático inhibiendo la síntesis proteica. Parece tener un nivel de eficacia superior a los tópicos actuales . La molécula es pequeña e hidrófila lo que facilita su penetración. Su vehículo también consta de un componente lipídico.
3. Luliconazol es otro antimicótico tópico actualmente en desarrollo que también consta de una solución lipídica al 10%.

Todos ellos son medicamentos industriales que llegarán en los próximos años. A nivel de formulación tampoco disponemos de este tipo de vehículos que no es universal sino que el componente lipídico está en función de la molécula a solubilizar. Desarrollar una solución base de este tipo puede ser un reto para la formulación de los próximos años.

Conclusión

El empleo de lacas ungueales marca un antes y un después en la terapia unguel al utilizar un tipo de vehículo específico para la penetración trnsungueal. Es muy frecuente  todavía el uso en lámina ungueal de preparados desarrollados para aplicación dérmica.

El uso de lacas y emulsiones grasas en terapia ungueal es todavía escaso de manera que los recursos actuales que ofrece la formulación están claramente infrautilizados. El desarrollo de nuevos vehículos adaptados a la lámina ungueal tanto a nivel industrial como de formulación marcará las próximas décadas.

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